Epidermolysis Bullosa bij het rund

Epidermolysis Bullosa is een ernstige erfelijke huidaandoeningen die ook bij het rund helaas veel voorkomt. De symptomen van de aandoening zijn afhankelijk van het type EB, en kunnen zo ernstig zijn dat het dier vrijwel meteen na geboorte komt te overlijden. Er zijn sterke overeenkomsten tussen EB bij het rund en de vormen die ook bij de mens worden gezien.

Epidermolysis Bullosa

Epidermolysis Bullosa (EB) is een familie van erfelijke mechanobullose huidaandoeningen, voornamelijk gekenmerkt door een fragile huid die kan leiden tot blaarvorming en defecten aan huid en slijmvliezen bij minimale mechanische wrijving en trauma. Er zijn drie categorieën van epidermolysis bullosa bekent: simplex, junctionalis en dystrofisch. Bij de simplex vorm laat de intra-epidermale huidlaag los, bij de junctionale vorm treedt de huidloslating op in de lamina lucida en bij de dystrofische vorm treedt er huidloslating op in de lamina densa. Naar mate de huidaandoening dieper in een huidlaag optreedt, zijn de consequenties ernstiger.

In het artikel van Christine A. Ford, Angela M. Stanfield et al. uit 2005 staat beschreven dat er tijdens het afkalfseizoen een mechanobullose huidaandoening werd waargenomen in een aantal pasgeboren kalveren bij het teststieren programma in Nieuw Zeeland. In sommige gevallen was de aandoening zo ernstig dat de kalveren geeuthanisserd moesten worden. Uit stamboomgegevens bleek dat de kalveren van dezelfde vader afkomstig waren en er ontstond een verdenking van de erfelijke aandoening epidermolysis bullosa (EB). De frequentie van het aantal getroffen kalveren suggereerde mogelijk een recessieve vererving of een mozaïek vader. Uiteindelijk bleek het om één mozaïek stier te gaan met een mutatie in het keratine-5 gen.

Verschijnselen

De ziekte presenteert zich met het verlies van huid en mucosa op contactplaatsen en gaat gepaard met blaren en ontstekingen. De kalveren zijn over het algemeen zwak en hebben hulp nodig bij het staan. De huid van de onderbenen, basis van de staart, heupen, schouders en snuit zijn ontstoken, oedemateus en haarloos. Typische contactplaatsen zoals knieën, hakken romp zijn haarloos. Hoorngebreken zijn zichtbaar op de klauwen, met name op de hielen, waar de hoorn wegtrekt van de kroonrand of ontbreekt. De huid van de neus laat los en de mucosa van neusopeningen, lippen, mondholte en tong laten los. Hierbij liggen de snijtanden soms bloot. Blaarvorming treedt op bij een normaal ogende huid en wordt gevolgd door irritatie.

Prognose

Epidermolysis Bullosa bij het rund is een ongeneeslijke ziekte. Vanwege de ernst van de laesies worden de kalveren meestal geeuthaniseerd.

Andere diersoorten

Epidermolysis Bullosa komt bij meerdere diersoorten, waarbij de mens de bekendste is. Humaan gezien wordt het meeste onderzoek verricht naar Epidermolysis Bullosa. Verder blijkt uit de literatuur dat de ziekte voorkomt bij de kat, de, hond, het schaap en het paard. Vanwege de impact van de ziekte worden dieren meestal vroegtijdig geeuthaniseerd.

Het gendefect dat Epidermolysis Bullosa veroorzaakt

Het genetisch defect ligt op het keratin-5 gen op chromosoom 5 op de locatie 5q14-q23. Het defect in keratine-5 wordt veroorzaakt door een van G naar A basesubstitutie (exon 7) op de plek van basepaar 4164 (positie 4051 vanaf de ATG start). Dit resulteert in een codonverandering van GAG naar AAG, hierdoor wordt in plaats van het aminozuur glutamine het aminozuur lysine ingebouwd op positie 478 van de aminozuursequentie.

De moeders van de kalveren in het artikel van Christine A. Ford, Angela M. Stanfield et al. uit 2005 waren homozygoot G normaal en bij de stier was bewijs dat het A allel aanwezig was, maar niet op het niveau dat verwacht werd voor echte heterozygositeit (mozaïek).
In bloed en spermamonsters van de stier is het mutante allel aanwezig met een frequentie van ongeveer 20%, waaruit blijkt dat de stier mozaïek is in deze weefsels. Deze gegevens passen goed bij de niet-aangetaste status van EB bij de stier en de lager dan verwachte frequentie van aangetaste nakomelingen ervan uitgaande dat de mutatie autosomaal dominant in werking is.
Mosaicisme betekent dat het dier niet in alle cellen hetzelfde genetische materiaal heeft, er kunnen bepaalde chromosomen missen in een cel, maar in andere cellen kan dit gewoon weer normaal zijn. Doordat de stier mozaïek was is het mogelijk dat hij de mutatie heeft doorgegeven aan zijn nakomelingen, maar er zelf nooit last van heeft. Wanneer het mozaicisme in de weefsels voorkomt die de stier bij de voortplanting gebruikt is het aannemelijk dat zijn nakomelingen zijn aangetast met de mutatie.

Gendefect in relatie tot het ontstaan van Epidermolysis Bullosa

Bij een gezond dier zorgt een complex van keratine intermediair filamenten voor aanhechting van de epidermis aan de basaal membraam. Keratine doet dienst als een soort van anker in cellen. Het bied stevigheid aan de cellen, en door dat het aanhecht aan desmosomen en hemidesmosomen, zorgt het ervoor dat cellen aan elkaar plakken. Uit onderzoeken is gebleken dat er verschillende soorten keratine zijn, en deze worden ook door verschillende genen gecodeerd. Het blijkt hierbij dat de keratines allemaal hun eigen functie hebben. Een aantal kunnen deels de functie van een andere keratine overnemen, en een aantal keratines zijn voor optimale functionering sterk van elkaar afhankelijk. Hierbij zijn K5 en K14 de belangrijkste. Het blijkt dat bij een K14 mutatie, er nog wel intermediair filamenten worden gevormd, echter deze zijn erg zwak en dun.

Bij de K5 mutatie zoals bij Epidermolysis Bullosa blijkt dat de functie van K5 volledig wegvalt. Er vindt zoals eerder beschreven een puntmutatie plaats. Hierdoor word er voor een ander aminozuur gecodeerd. Het gevolg is dat keratine 5 niet goed gevouwen word, waardoor het zijn functie verliest. Omdat K5 essentieel is voor de stevigheid van de cel, worden de cellen slap. Daarnaast vermindert het hechtend vermogen van de cellen onderling. De zachtheid van de cellen zorgt het er samen met het verminderde hechtende vermogen voor dat de epidermis fragiel en minder elastisch word. Het verminderde hechtend vermogen van de cellen onderling zorgt er daarnaast voor dat de epidermis makkelijk loslaat van de dermis.