Mendels Wetten van Erfelijkheid

Ondanks het feit dat men vaak een moeilijk beeld heeft van de ziekte van Huntington en Phenylketonurie (PKU), twee voorbeelden van erfelijke psychische stoornissen, zijn beide stoornissen te verklaren aan de hand van een aantal simpele erfelijkheidsregels. De essentie van deze regels is meer dan een eeuw geleden uitgewerkt door Gregor Mendel (1866). Echter, de regels hebben een aantal uitzonderingen.

Mendels Wetten van Erfelijkheid

Mendel concludeerde dat er twee ‘erfelijkheidselementen’ voor elke eigenschap in elk individu aanwezig zijn. Deze elementen worden van elkaar gescheiden tijdens de aanmaak van geslachtscellen. Het nageslacht ontvangt één van de twee elementen, één van elke ouder. Verder concludeerde Mendel dat een van deze elementen domineerde over de andere, zodat een individu met maar één dominant element de eigenschap zal vertonen. Het niet-dominante, recessieve, element wordt alleen geuit indien beide elementen recessief zijn. Deze conclusie is de essentie van Mendels eerste wet: De wet van scheiding (The law of Segregation).

Mendels elementen staan nu bekend als genen: de basis eenheden van erfelijkheid. De alternatieve vormen van genen worden allelen genoemd. Een individu’s combinatie van allelen wordt genotype genoemd. De geobserveerde eigenschappen worden fenotype genoemd. Mendel experimenteerde systematisch met kruisingen tussen verschillende soorten erwtenplanten. Deze rassen verschilden van elkaar in twee of meer eigenschappen. Hij ontdekte dat de allelen voor de twee eigenschappen los van elkaar overgeërfd worden. In andere woorden, de overerving van het ene gen wordt niet beïnvloed door de erving van het andere gen. Dit is Mendels Wet van onafhankelijk assortiment (The Law of independent assortment).

Uitzonderingen

Het meest belangrijke van Mendels tweede wet zijn de uitzonderingen. We weten nu dat genen niet los in een ei- of zaadcel ronddrijven. Ze worden gedragen door chromosomen (letterlijke betekenis: ‘colored body’: gekleurd lichaam). Genen zijn gelokaliseerd op plekken genaamd loci (eenvoud: locus) op chromosomen. Eicellen bevatten één chromosoom van elk paar van de moeders chromosomen en zaadcellen bevatten één chromosoom van elk paar van de vader zijn chromosomen. Mendels wet van onafhankelijk assortiment wordt echter geschonden, wanneer de genen voor twee eigenschappen dicht bij elkaar op hetzelfde chromosoom liggen. De twee eigenschappen worden dan niet onafhankelijk overgeërfd. Dit fenomeen wordt linkagegenoemd. Tenzij genen dicht bij elkaar op een chromosoom liggen, zullen zij gerecombineerd worden door een proces waarbij chromosomen delen met elkaar uitwisselen: crossing-over. Recombinatie vindt plaat wanneer geslachtscellen worden gevormd (meiose) in de eierstokken en teelballen. Dergelijke schendingen van de wetten van Mendel maken het mogelijk om genen op chromosomen in kaart te brengen met gebruikt van linkage analysis. Voor de ziekte van Huntington en Phenylketonurie (PKU) zijn de verbindingen tussen genen vastgesteld en de genen verantwoordelijk voor de stoornis zijn geïdentificeerd.

Andere uitzonderingen op de Wetten van Mendel

Nieuwe mutaties

De meest voorkomende uitzondering op de wetten van Mendel heeft betrekking tot DNA mutaties welke geen invloed hebben op de ouders omdat deze tijdens de vorming van de ei- of zaadcellen ontstaan. Deze situatie is niet helemaal een schending van de wetten van Mendel omdat de nieuwe mutaties verder overgeërfd worden volgens de wetten van Mendel, ondanks het feit dat de getroffen individuen geen getroffen ouders hebben. Veel psychische stoornissen ontstaan door dergelijke spontane mutaties.

Veranderingen in chromosomen

Veranderingen in chromosomen zijn een belangrijke oorzaak van mentale retardatie. Eind 1950 werd ontdekt dat het Down syndroom (Trisomie 21) veroorzaakt wordt door de aanwezigheid van een compleet extra chromosoom (chromosoom 21). In dit geval worden de wetten van Mendel geschonden, doordat het aantal chromosomen dat overgeërfd wordt, afwijkt. Van de moeder worden 2 chromosomen overgeërfd en van de vader wordt één chromosoom overgeërfd. Dit leidt tot een bevruchtte eicel met drie keer chromosoom 21 in plaats van twee keer het chromosoom 21.

Meerdere Triplet herhalingen

Een speciale vorm van mutatie heeft betrekking tot de herhaling van stukken DNA. Korte stukken DNA (twee, drie of vier nucleotide basen lang) worden een aantal keer of meer dan een dozijn keer herhaald. Het is nog onbekend waarom dit gebeurt. Soms is het aantal herhalingen op een bepaalde locus verhoogd, hoger dan het ‘normale’ aantal herhalingen. Dit veroorzaakt problemen. Dit uitgebreide aantal triplet herhalingen is instabiel en kan toenemen in latere generaties. Uiteindelijk leidt dit tot ziektes. Voor de ziekte van Huntington leiden langere herhalingen tot een eerder begin en een hogere ernst van de ziekte. De uitgebreide herhaling van het triplet is CAG. Dit triplet codeert voor het aminozuur glutamine en resulteert in een eiwit met een uitgebreid aantal glutamines in het midden van het eiwit. De extra glutamines veranderen de driedimensionale structurele organisatie van het eiwit en voegen nieuwe en giftige eigenschappen toe aan het eiwit. Dit leidt tot de dood van neuronen in de hersenen. Ondanks het feit dat deze mutatie tegen de Wetten van Mendel ingaat, wordt de ziekte van Huntington verder wel volgens de wetten van Mendel overgeërfd.

Genomische Imprenting

Een ander voorbeeld van uitzondering op de wetten van Mendel is genomische imprenting. Hierbij hangt het voor de uitdrukking van een gen er vanaf of het gen afkomstig is van de vader of de moeder. Het precieze mechanisme waarbij het allel van één van de ouders tot uitdrukking komt, is onbekend. Wel weten we dat het betrekking heeft op de inactiviteit van een deel van het gen door een proces genaamd methylatie.